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Tamoxifene è indicato per il trattamento del carcinoma mammario metastatico nelle donne e negli uomini e del carcinoma duttale in situ. Tamoxifene appartiene a una classe di farmaci chiamati modulatori selettivi del recettore dell'estrogeno (SERM), che hanno entrambi gli effetti estrogenici e antiestrogenica. Tamoxifen ha lo stesso nucleo come dietilstilbestrolo ma possiede una catena laterale aggiuntiva (isomero trans) che rappresenta la sua attività antiestrogenica. Meccanismo di azione Tamoxifene è un agente non steroideo che si lega ai recettori degli estrogeni (ER), inducendo un cambiamento conformazionale nel recettore. Ciò si traduce in un blocco o cambiamenti nell'espressione dei geni estrogeno dipendenti. Il legame prolungata del tamoxifene alla cromatina nucleare di questi risultati in una ridotta attività della DNA polimerasi, l'utilizzo della timidina alterata, il blocco di estradiolo assorbimento, e diminuzione della risposta estrogeni. È probabile che il tamoxifene interagisce con altri coattivatori o corepressors nel tessuto e lega con differenti recettori degli estrogeni, ER-alfa o ER-beta, producendo effetti sia estrogenici e antiestrogenica. Quando viene dato un singola dose orale di 20 mg, la concentrazione plasmatica di picco media (Cmax) è di 40 ng / mL, che si è verificato circa 5 ore dopo la somministrazione (Tmax). La Cmax del N-desmetil tamoxifene è di 15 ng / mL. Le concentrazioni allo steady-state per tamoxifene è realizzato in 4 settimane, mentre le concentrazioni di steady-state per N-desmetil tamoxifene si ottiene in 8 settimane. Il volume di distribuzione Via di eliminazione Il 65% della dose è stato escreto dal corpo più di 2 settimane in cui l'escrezione fecale è stata la principale via di eliminazione. Tamoxifene è escreto principalmente come coniugati polari, con farmaco immodificato e dei suoi metaboliti non coniugati rappresentano meno del 30% della radioattività fecale totale. Il calo delle concentrazioni plasmatiche tamoxifene è bifasica con una eliminazione emivita terminale di circa 5 a 7 giorni. La stima tempo di dimezzamento di N-desmetil tamoxifene è di 14 giorni. Liquidazione (CL / F) come il peso corporeo adeguato in pazienti pediatrici di sesso femminile è stata di circa 2,3 volte superiore a quello femminile pazienti con cancro mammario. I segni osservati alle dosi più elevate seguenti studi per determinare DL 50 in animali erano difficoltà respiratorie e convulsioni. obiettivi Tipo di proteine azione farmacologica Organismo umano sì azioni antagonista agonista funzione generale: zinco ione vincolante funzione specifica: recettore dell'ormone nucleare. Gli ormoni steroidei e loro recettori sono coinvolti nella regolazione dell'espressione genica eucariotica e influenzano la proliferazione cellulare e la differenziazione nei tessuti bersaglio. transattivazione nucleare ligando-dipendenti coinvolge sia omodimero diretto legame con un palindromo elemento di risposta estrogeni sequenza (ERE) o associazione con altri legame al DNA fatto di trascrizione. Gene Nome: ESR1 UniProt ID: P03372 Peso Molecolare: 66215,45 Da Riferimenti Chen X, Ji ZL, Chen YZ: TTD: terapeutico database di destinazione. Nucleic Acids Res. 2002 1 gennaio; 30 (1): 412-5. [PubMed: 11752352] Sasson S: Equilibrium analisi di legame di agonisti e antagonisti degli estrogeni: relazione alla attivazione del recettore degli estrogeni. Pathol Biol (Parigi). 1991 Jan; 39 (1): 59-69. [PubMed: 2011412] Fabian CJ, Kimler BF: chemioprevenzione per le donne ad alto rischio: il tamoxifene e oltre. Seno J. 2001 settembre-ottobre; 7 (5): 311-20. [PubMed: 11906441] Cyrus K, M Wehenkel, Choi EY, Lee H, Swanson H, Kim KB: spintoni per la posizione: l'ottimizzazione posizione linker nella progettazione di estrogeni PROTACs recettore-targeting. ChemMedChem. 2010 Jul 5; 5 (7): 979-85. doi: 10.1002 / cmdc.201000146. [PubMed: 20512796] Tipo di proteine azione farmacologica Organismo umano sì azioni antagonista agonista funzione generale: zinco ione vincolante funzione specifica: recettore dell'ormone nucleare. Legante estrogeni con un'affinità simile a quella di ESR1, e attiva l'espressione di geni reporter contenenti elementi di risposta estrogeni (ERE) in modo estrogeno-dipendenti (PubMed: 20.074.560). Isoforma beta-cx manca ligando capacità di legame e non ha alcuna o solo molto bassa attività di legame ere con la conseguente perdita della capacità transattivazione ligando-dipendenti. DNA-binding per. Gene Nome: ESR2 UniProt ID: Q92731 Peso Molecolare: 59.215,765 Da Riferimenti Chen X, Ji ZL, Chen YZ: TTD: terapeutico database di destinazione. Nucleic Acids Res. 2002 1 gennaio; 30 (1): 412-5. [PubMed: 11752352] Chen B, C Gajdos, Dardes R, Kidwai N, Johnston SR, Dowsett M, Jordan VC: Potenziale di endogeno del recettore dell'estrogeno beta di influenzare il complesso ERbeta ER modulatore selettivo. Int J Oncol. 2005 Aug; 27 (2): 327-35. [PubMed: 16010412] Horner-Glister E, Maleki-Dizaji M, Guerin CJ, Johnson SM, Stili J, Bianco IN: Influenza di estradiolo e tamoxifene estrogeni recettori alfa e degradazione delle proteine -beta e vie di segnalazione non genomici nelle cellule uterine e di carcinoma mammario. J Mol Endocrinol. 2005 Dec; 35 (3): 421-32. [PubMed: 16326830] Girault Io, Bieche io, Lidereau R: ruolo degli estrogeni recettore alfa coregulators trascrizionali nella resistenza Tamoxifene nel carcinoma mammario. Maturitas. 20 luglio 2006; 54 (4): 342-51. Epub 2006 luglio 5. [PubMed: 16.822.624] Mc Ilroy M, Fleming FJ, Buggy Y, Hill dC, giovani LS: Tamoxifen indotta ER-alpha-SRC-3 interazione in HER2 cancro al seno umano positivo; un possibile meccanismo di recidiva specifica ER isoforma. Endocr Relat cancro. 2006 Dec; 13 (4): 1135-45. [PubMed: 17158759] Gruvberger-Saal SK, Bendahl PO, Saal LH, Laakso M, Hegardt C, Eden P, Peterson C, Malmstrom P, Isola J, Borg A, Ferno M: estrogeni espressione del recettore beta è associato con la risposta Tamoxifene nel carcinoma mammario ERalpha-negativo . Clin Cancer Res. 1 aprile 2007; 13 (7): 1987-94. [PubMed: 17404078] Sasson S: Equilibrium analisi di legame di agonisti e antagonisti degli estrogeni: relazione alla attivazione del recettore degli estrogeni. Pathol Biol (Parigi). 1991 Jan; 39 (1): 59-69. [PubMed: 2011412] Hayes DF, Skaar TC, Rae JM, Henry NL, Nguyen AT, Stearns V, Li L, Philips S, Desta Z, Flockhart DA: estrogeni genotipi del recettore, stato menopausale, e gli effetti di tamoxifene sui livelli lipidici: risultati riveduti e aggiornati . Clin Pharmacol Ther. 2010 Novembre; 88 (5): 626-9. doi: 10.1038 / clpt.2010.143. Epub 2010 Sep 8. [PubMed: 20.827.267] Tipo di proteine azione farmacologica Organismo umana sconosciuta Funzione Generale: transmembrana segnalazione dell'attività del recettore funzione specifica: catalizza la conversione di Delta (8) - sterols alla loro corrispondente Delta (7) isomeri. Gene Nome: EBP UniProt ID: Q15125 Peso Molecolare: 26.352,615 Da Riferimenti Paul R, Silve S, De Nys N, Dupuy PH, Bouteiller CL, Rosenfeld J, Ferrara P, Le Fur G, Casellas P, Loison G: Sia il SR31747 immunosoppressore e l'antiestrogeno tamoxifene si legano ad un sito emopamil-insensitive di Delta8 mammiferi - Delta7 isomerasi steroli. J Pharmacol Exp Ther. 1998 Giugno; 285 (3): 1296-302. [PubMed: 9618436] Tipo gruppo di proteine azione farmacologica Organismo umana sconosciuta Funzione Generale: zinco ione vincolante funzione specifica: calcio-attivato, phospholipid - e diacilglicerolo (DAG) chinasi serina-dipendente / treonina-proteina che è coinvolta nella regolazione positiva e negativa della proliferazione cellulare, apoptosi, la differenziazione, la migrazione e l'adesione, tumorigenesi, ipertrofia cardiaca, l'angiogenesi, la funzione piastrinica e l'infiammazione, da obiettivi fosforilazione direttamente quali RAF1, BCL2, CSPG4, TNNT2 / cTnT, o l'attivazione cascata di segnali che coinvolge MAPK1 / 3 (ERK1 / 2) e RAP1GAP. Coinvolti nella proliferazione cellulare e l'arresto della crescita cellulare mediante regolazione positiva e negativa del ciclo cellulare. Può promuovere la crescita delle cellule fosforilando e attivando RAF1, che media l'attivazione della MAPK / ERK cascata di segnalazione e / o up-regolazione CDKN1A, che facilita attiva ciclina-dipendente chinasi (CDK) formazione del complesso in cellule di glioma. Nelle cellule intestinali stimolate dal estere del forbolo PMA, può attivare un programma di arresto del ciclo cellulare che è associato con l'accumulo della forma di crescita-soppressiva iper-fosforilata di RB1 e induzione della inibitori CDKN1A CDK e CDKN1B. Mostre funzione anti-apoptotica in cellule di glioma e li protegge da apoptosi sopprimendo la p53 / attivazione del TP53-mediata di IGFBP3, e nelle cellule leucemiche media azione anti-apoptotica fosforilando BCL2. Durante la differenziazione dei macrofagi indotta da macrofagi fattore stimolante le colonie (CSF1), è traslocato al nucleo ed è associata con lo sviluppo dei macrofagi. Dopo il ferimento, trasloca dai contatti focali a lamellipodi e partecipa nella modulazione di adesione desmosomal. Svolge un ruolo nella motilità cellulare fosforilando CSPG4, che induce l'associazione di CSPG4 con una vasta lamellipodi alla periferia delle cellule e la polarizzazione della cella accompagnato da un aumento della motilità cellulare. È altamente espresso in un numero di cellule tumorali in cui può agire come promotore tumorale ed è implicato in fenotipi maligni di diversi tumori come gliomi e tumori al seno. regola negativamente la contrattilità miocardica e regola positivamente l'angiogenesi, l'aggregazione piastrinica e la formazione di trombi nelle arterie. Media la crescita ipertrofica di cardiomiociti neonatali, in parte attraverso un percorso di segnalazione - dipendente MAPK1 / 3 (ERK1 / 2), e in seguito al trattamento PMA, è necessaria per indurre l'ipertrofia dei cardiomiociti fino a insufficienza cardiaca e morte, per la sintesi proteica aumentando, proteina-DNA rapporto e la superficie cellulare. Regola la funzione dei cardiomiociti fosforilando troponina cardiaca T (TNNT2 / cTnT), che induce significativa riduzione dell'attività ATPasica actomyosin, sensibilità myofilament calcio e contrattilità miocardica. In angiogenesi, è richiesta per la piena migrazione delle cellule endoteliali, adesione a vitronectina (VTN), e vascolare endoteliale fattore di crescita A (VEGFA) regolazione - dipendente dell'attivazione della chinasi e formazione del tubo vascolare. Coinvolto nella stabilizzazione di VEGFA dell'mRNA a livello post-trascrizionale e la media proliferazione cellulare VEGFA-indotta. Nel regolamento dell'aggregazione piastrinica indotta da calcio, media segnali dal CD36 / recettore GP4 per il rilascio dei granuli, e attiva il integrina eterodimero ITGA2B-ITGB3 attraverso la via RAP1GAP per l'adesione. Durante la risposta di lipopolisaccaridi (LPS), può regolare le funzioni macrofagi LPS-indotta selettivi coinvolti nella difesa ospite e l'infiammazione. Ma in alcune risposte infiammatorie, può disciplinare negativamente geni NF-kappa-B-indotti, attraverso l'induzione IL1A-dipendente di alfa inibitore NF-kappa-B (NFKBIA / IkBa). Su stimolazione con 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) fosforila EIF4G1, che modula EIF4G1 legame MKNK1 e possono essere coinvolti nella regolazione della fosforilazione eIF4E. Fosforila KIT, con conseguente inibizione dell'attività KIT. Fosforila ATF2 che promuove la cooperazione tra ATF2 e Jun, attivando la trascrizione. componenti: enzimi Tipo di proteine azione farmacologica organismo umano Sconosciuto inibitore substrato generale Funzione: steroidi idrossilasi funzione specifica: responsabile del metabolismo di molti farmaci e sostanze chimiche ambientali che si ossida. E 'coinvolto nel metabolismo di farmaci come antiaritmici, antagonisti adrenergici, e antidepressivi triciclici. Gene Nome: CYP2D6 UniProt ID: P10635 Peso Molecolare: 55768,94 Da Riferimenti Higgins MJ, Stearns V: polimorfismi del CYP2D6 e del metabolismo tamoxifene: rilevanza clinica. . Curr Oncol Rep 2010 Jan; 12 (1): 7-15. doi: 10.1007 / s11912-009-0076-5. [PubMed: 20425602] Zhou SF, Zhou ZW, Yang LP, Cai JP: substrati, induttori, inibitori e relazioni struttura-attività del citocromo P450 2C9 umano e le implicazioni nello sviluppo di farmaci. Curr Med Chem. 2009; 16 (27): 3480-675. Epub 2009 Sep 1. [PubMed: 19.515.014] Kuderer NM, pepe J: test CYP2D6 nel carcinoma mammario: pronto per il debutto? Oncology (Williston Park). 2009 Dec; 23 (14): 1223-1232. [PubMed: 20120834] Goetz MP: Tamoxifen, endoxifen, e CYP2D6: le regole per la valutazione di un fattore predittivo. Oncology (Williston Park). 2009 Dec; 23 (14): 1233-4, 1236. [PubMed: 20.120.835] Desta Z, Ward BA, Soukhova NV, Flockhart DA: valutazione complessiva del tamoxifene biotrasformazione sequenziale dal sistema del citocromo P450 umano in vitro: ruoli di primo piano per il CYP3A e CYP2D6. J Pharmacol Exp Ther. 2004 Sep; 310 (3): 1062-1075. Epub 2004 May 24. [PubMed: 15.159.443] Crewe HK, Notley LM, Wunsch RM, Lennard MS, Gillam EM: Il metabolismo del tamoxifene dagli enzimi del citocromo P450 umano ricombinante: formazione dei 4-idrossi, 4'-idrossi e N-desmetil metaboliti e isomerizzazione di trans-4-hydroxytamoxifen. Drug Metab Dispos. 2002 Agosto; 30 (8): 869-74. [PubMed: 12124303] Preissner S, Kroll K, Dunkel M, Senger C, Goldsobel G, Kuzman D, Guenther S, Winnenburg R, Schroeder M, Preissner R: SuperCYP: un database completo sugli enzimi del citocromo P450, tra cui uno strumento per l'analisi delle interazioni CYP-droga. Nucleic Acids Res. 2010 Jan; 38 (numero Database): D237-43. doi: 10.1093 / nar / gkp970. Epub 2009 Nov 24. [PubMed: 19.934.256] Interazioni farmacologiche: citocromo P450 Drug Interaction Tabella [Link] Tipo di proteine azione farmacologica organismo umano sconosciuto azioni substrato inibitore induttore Funzione Generale: Vitamina D3 25-idrossilasi attività funzione specifica: i citocromi P450 sono un gruppo di monoossigenasi eme-tiolato. In microsomi di fegato, questo enzima è coinvolto in un percorso di trasporto degli elettroni NADPH-dipendente. Si esegue una serie di reazioni di ossidazione (ad esempio caffeina 8-ossidazione, solfossidazione omeprazolo, midazolam 1'-idrossilazione e midazolam 4-idrossilazione) di composti strutturalmente indipendenti, compresi steroidi, acidi grassi, e xenobiot. Gene Nome: CYP3A4 UniProt ID: P08684 Peso Molecolare: 57342,67 Da Riferimenti Zhou SF, Zhou ZW, Yang LP, Cai JP: substrati, induttori, inibitori e relazioni struttura-attività del citocromo P450 2C9 umano e le implicazioni nello sviluppo di farmaci. Curr Med Chem. 2009; 16 (27): 3480-675. Epub 2009 Sep 1. [PubMed: 19.515.014] Desta Z, Ward BA, Soukhova NV, Flockhart DA: valutazione complessiva del tamoxifene biotrasformazione sequenziale dal sistema del citocromo P450 umano in vitro: ruoli di primo piano per il CYP3A e CYP2D6. J Pharmacol Exp Ther. 2004 Sep; 310 (3): 1062-1075. Epub 2004 May 24. [PubMed: 15.159.443] Preissner S, Kroll K, Dunkel M, Senger C, Goldsobel G, Kuzman D, Guenther S, Winnenburg R, Schroeder M, Preissner R: SuperCYP: un database completo sugli enzimi del citocromo P450, tra cui uno strumento per l'analisi delle interazioni CYP-droga. Nucleic Acids Res. 2010 Jan; 38 (numero Database): D237-43. doi: 10.1093 / nar / gkp970. Epub 2009 Nov 24. [PubMed: 19.934.256] Williams JA, Anello BJ, Cantrell VE, Jones DR, Eckstein J, K Ruterbories, Hamman MA, Sala SD, Wrighton SA: capacità metaboliche comparativi del CYP3A4, CYP3A5 e CYP3A7. Drug Metab Dispos. 2002 Agosto; 30 (8): 883-91. [PubMed: 12124305] Interazioni farmacologiche: citocromo P450 Drug Interaction Tabella [Link] Tipo di proteine azione farmacologica Organismo umana Sconosciuto substrato di funzione Generale: ossigeno vincolanti funzione specifica: i citocromi P450 sono un gruppo di monoossigenasi eme-tiolato. In microsomi di fegato, questo enzima è coinvolto in un percorso di trasporto degli elettroni NADPH-dipendente. Si ossida una varietà di composti strutturalmente indipendenti, compresi steroidi, acidi grassi, e xenobiotici. Gene Nome: CYP3A5 UniProt ID: P20815 Peso Molecolare: 57.108,065 Da Riferimenti Zhou SF, Zhou ZW, Yang LP, Cai JP: substrati, induttori, inibitori e relazioni struttura-attività del citocromo P450 2C9 umano e le implicazioni nello sviluppo di farmaci. Curr Med Chem. 2009; 16 (27): 3480-675. Epub 2009 Sep 1. [PubMed: 19.515.014] Preissner S, Kroll K, Dunkel M, Senger C, Goldsobel G, Kuzman D, Guenther S, Winnenburg R, Schroeder M, Preissner R: SuperCYP: un database completo sugli enzimi del citocromo P450, tra cui uno strumento per l'analisi delle interazioni CYP-droga. Nucleic Acids Res. 2010 Jan; 38 (numero Database): D237-43. doi: 10.1093 / nar / gkp970. Epub 2009 Nov 24. [PubMed: 19.934.256] Interazioni farmacologiche: citocromo P450 Drug Interaction Tabella [Link] Tipo di proteine azione farmacologica Organismo umana Sconosciuto substrato di funzione Generale: ossigeno vincolanti funzione specifica: i citocromi P450 sono un gruppo di monoossigenasi eme-tiolato. In microsomi di fegato, questo enzima è coinvolto in un percorso di trasporto degli elettroni NADPH-dipendente. Si ossida una varietà di composti strutturalmente indipendenti, compresi steroidi, acidi grassi, e xenobiotici. Gene Nome: CYP3A7 UniProt ID: P24462 Peso Molecolare: 57525,03 Da Riferimenti Interazioni farmacologiche: citocromo P450 Drug Interaction Tabella [Link] Tipo di proteine azione farmacologica organismo umano Sconosciuto inibitore substrato Funzione Generale: steroidi idrossilasi funzione specifica: i citocromi P450 sono un gruppo di monoossigenasi eme-tiolato. In microsomi di fegato, questo enzima è coinvolto in un percorso di trasporto degli elettroni NADPH-dipendente. Si ossida una varietà di composti strutturalmente indipendenti, compresi steroidi, acidi grassi, e xenobiotici. Questo enzima contribuisce alla variabilità farmacocinetica del metabolismo di farmaci come S-warfarin, diclofenac, phenyto. Gene Nome: CYP2C9 UniProt ID: P11712 Peso Molecolare: 55.627,365 Da Riferimenti Zhou SF, Zhou ZW, Yang LP, Cai JP: substrati, induttori, inibitori e relazioni struttura-attività del citocromo P450 2C9 umano e le implicazioni nello sviluppo di farmaci. Curr Med Chem. 2009; 16 (27): 3480-675. Epub 2009 Sep 1. [PubMed: 19.515.014] Preissner S, Kroll K, Dunkel M, Senger C, Goldsobel G, Kuzman D, Guenther S, Winnenburg R, Schroeder M, Preissner R: SuperCYP: un database completo sugli enzimi del citocromo P450, tra cui uno strumento per l'analisi delle interazioni CYP-droga. Nucleic Acids Res. 2010 Jan; 38 (numero Database): D237-43. doi: 10.1093 / nar / gkp970. Epub 2009 Nov 24. [PubMed: 19.934.256] Interazioni farmacologiche: citocromo P450 Drug Interaction Tabella [Link] Tipo di proteine azione Organismo farmacologica umano Sconosciuto substrato di funzione Generale: steroidi idrossilasi funzione specifica: responsabile del metabolismo di un certo numero di agenti terapeutici, come il anticonvulsivante farmaco S-mephenytoin, omeprazolo, proguanil, alcuni barbiturici, diazepam, propranololo, citalopram e imipramina. Gene Nome: CYP2C19 UniProt ID: P33261 Peso Molecolare: 55.930,545 Da Riferimenti Zhou SF, Zhou ZW, Yang LP, Cai JP: substrati, induttori, inibitori e relazioni struttura-attività del citocromo P450 2C9 umano e le implicazioni nello sviluppo di farmaci. Curr Med Chem. 2009; 16 (27): 3480-675. Epub 2009 Sep 1. [PubMed: 19.515.014] Desta Z, Ward BA, Soukhova NV, Flockhart DA: valutazione complessiva del tamoxifene biotrasformazione sequenziale dal sistema del citocromo P450 umano in vitro: ruoli di primo piano per il CYP3A e CYP2D6. J Pharmacol Exp Ther. 2004 Sep; 310 (3): 1062-1075. Epub 2004 May 24. [PubMed: 15.159.443] Crewe HK, Notley LM, Wunsch RM, Lennard MS, Gillam EM: Il metabolismo del tamoxifene dagli enzimi del citocromo P450 umano ricombinante: formazione dei 4-idrossi, 4'-idrossi e N-desmetil metaboliti e isomerizzazione di trans-4-hydroxytamoxifen. Drug Metab Dispos. 2002 Agosto; 30 (8): 869-74. [PubMed: 12124303] Preissner S, Kroll K, Dunkel M, Senger C, Goldsobel G, Kuzman D, Guenther S, Winnenburg R, Schroeder M, Preissner R: SuperCYP: un database completo sugli enzimi del citocromo P450, tra cui uno strumento per l'analisi delle interazioni CYP-droga. Nucleic Acids Res. 2010 Jan; 38 (numero Database): D237-43. doi: 10.1093 / nar / gkp970. Epub 2009 Nov 24. [PubMed: 19.934.256] Tipo di proteine azione farmacologica organismo umano Sconosciuto inibitore substrato Funzione Generale: steroidi idrossilasi funzione specifica: i citocromi P450 sono un gruppo di monoossigenasi eme-tiolato. In microsomi di fegato, questo enzima è coinvolto in un percorso di trasporto degli elettroni NADPH-dipendente. Si ossida una varietà di composti strutturalmente indipendenti, compresi steroidi, acidi grassi, e xenobiotici. Agisce come un 1,4-cineolo 2-exo-monoossigenasi. Gene Nome: CYP2B6 UniProt ID: P20813 Peso Molecolare: 56277,81 Da Riferimenti Zhou SF, Zhou ZW, Yang LP, Cai JP: substrati, induttori, inibitori e relazioni struttura-attività del citocromo P450 2C9 umano e le implicazioni nello sviluppo di farmaci. Curr Med Chem. 2009; 16 (27): 3480-675. Epub 2009 Sep 1. [PubMed: 19.515.014] Desta Z, Ward BA, Soukhova NV, Flockhart DA: valutazione complessiva del tamoxifene biotrasformazione sequenziale dal sistema del citocromo P450 umano in vitro: ruoli di primo piano per il CYP3A e CYP2D6. J Pharmacol Exp Ther. 2004 Sep; 310 (3): 1062-1075. Epub 2004 May 24. [PubMed: 15.159.443] Crewe HK, Notley LM, Wunsch RM, Lennard MS, Gillam EM: Il metabolismo del tamoxifene dagli enzimi del citocromo P450 umano ricombinante: formazione dei 4-idrossi, 4'-idrossi e N-desmetil metaboliti e isomerizzazione di trans-4-hydroxytamoxifen. Drug Metab Dispos. 2002 Agosto; 30 (8): 869-74. [PubMed: 12124303] Preissner S, Kroll K, Dunkel M, Senger C, Goldsobel G, Kuzman D, Guenther S, Winnenburg R, Schroeder M, Preissner R: SuperCYP: un database completo sugli enzimi del citocromo P450, tra cui uno strumento per l'analisi delle interazioni CYP-droga. Nucleic Acids Res. 2010 Jan; 38 (numero Database): D237-43. doi: 10.1093 / nar / gkp970. Epub 2009 Nov 24. [PubMed: 19.934.256] Tipo di proteine azione farmacologica Organismo umana Sconosciuto substrato funzione generale: La vitamina D Attività 24-idrossilasi funzione specifica: i citocromi P450 sono un gruppo di monoossigenasi eme-tiolato. In microsomi di fegato, questo enzima è coinvolto in un percorso di trasporto degli elettroni NADPH-dipendente. Si ossida una varietà di composti strutturalmente indipendenti, compresi steroidi, acidi grassi, e xenobiotici. Gene Nome: CYP1A1 UniProt ID: P04798 Peso Molecolare: 58.164,815 Da Riferimenti Zhou SF, Zhou ZW, Yang LP, Cai JP: substrati, induttori, inibitori e relazioni struttura-attività del citocromo P450 2C9 umano e le implicazioni nello sviluppo di farmaci. Curr Med Chem. 2009; 16 (27): 3480-675. Epub 2009 Sep 1. [PubMed: 19.515.014] Crewe HK, Notley LM, Wunsch RM, Lennard MS, Gillam EM: Il metabolismo del tamoxifene dagli enzimi del citocromo P450 umano ricombinante: formazione dei 4-idrossi, 4'-idrossi e N-desmetil metaboliti e isomerizzazione di trans-4-hydroxytamoxifen. Drug Metab Dispos. 2002 Agosto; 30 (8): 869-74. [PubMed: 12124303] Preissner S, Kroll K, Dunkel M, Senger C, Goldsobel G, Kuzman D, Guenther S, Winnenburg R, Schroeder M, Preissner R: SuperCYP: un database completo sugli enzimi del citocromo P450, tra cui uno strumento per l'analisi delle interazioni CYP-droga. Nucleic Acids Res. 2010 Jan; 38 (numero Database): D237-43. doi: 10.1093 / nar / gkp970. Epub 2009 Nov 24. [PubMed: 19.934.256] Tipo di proteine azione Organismo farmacologica umano Sconosciuto substrato Funzione Generale: attività Ossidoreduttasi, che agisce per i donatori associati, con l'incorporazione o la riduzione di ossigeno molecolare, ridotto Flavin o flavoprotein come un donatore, e l'incorporazione di un atomo di ossigeno funzione specifica: i citocromi P450 sono un gruppo di monoossigenasi eme-tiolato. In microsomi di fegato, questo enzima è coinvolto in un percorso di trasporto degli elettroni NADPH-dipendente. Si ossida una varietà di composti strutturalmente indipendenti, compresi steroidi, acidi grassi, e xenobiotici. Maggiormente attivo in catalizzare 2-idrossilazione. La caffeina è metabolizzata principalmente dal CYP1A2 del citocromo nel fegato attraverso una N. iniziale Gene Nome: CYP1A2 UniProt ID: P05177 Peso Molecolare: 58293,76 Da Riferimenti Zhou SF, Zhou ZW, Yang LP, Cai JP: substrati, induttori, inibitori e relazioni struttura-attività del citocromo P450 2C9 umano e le implicazioni nello sviluppo di farmaci. Curr Med Chem. 2009; 16 (27): 3480-675. Epub 2009 Sep 1. [PubMed: 19.515.014] Crewe HK, Notley LM, Wunsch RM, Lennard MS, Gillam EM: Il metabolismo del tamoxifene dagli enzimi del citocromo P450 umano ricombinante: formazione dei 4-idrossi, 4'-idrossi e N-desmetil metaboliti e isomerizzazione di trans-4-hydroxytamoxifen. Drug Metab Dispos. 2002 Agosto; 30 (8): 869-74. [PubMed: 12124303] Tipo di proteine azione farmacologica organismo umano Sconosciuto inibitore substrato Funzione Generale: Ossigeno vincolante funzione specifica: i citocromi P450 sono un gruppo di monoossigenasi eme-tiolato. In microsomi di fegato, questo enzima è coinvolto in un percorso di trasporto degli elettroni NADPH-dipendente. Si ossida una varietà di composti strutturalmente indipendenti, compresi steroidi, acidi grassi, retinoidi e xenobiotici. ossida Preferenzialmente 17beta-estradiolo al cancerogeni derivati 4-idrossi, e una varietà di compou procarcinogenic. Gene Nome: CYP1B1 UniProt ID: Q16678 Peso Molecolare: 60845,33 Da Riferimenti Zhou SF, Zhou ZW, Yang LP, Cai JP: substrati, induttori, inibitori e relazioni struttura-attività del citocromo P450 2C9 umano e le implicazioni nello sviluppo di farmaci. Curr Med Chem. 2009; 16 (27): 3480-675. Epub 2009 Sep 1. [PubMed: 19.515.014] Crewe HK, Notley LM, Wunsch RM, Lennard MS, Gillam EM: Il metabolismo del tamoxifene dagli enzimi del citocromo P450 umano ricombinante: formazione dei 4-idrossi, 4'-idrossi e N-desmetil metaboliti e isomerizzazione di trans-4-hydroxytamoxifen. Drug Metab Dispos. 2002 Agosto; 30 (8): 869-74. [PubMed: 12124303] Preissner S, Kroll K, Dunkel M, Senger C, Goldsobel G, Kuzman D, Guenther S, Winnenburg R, Schroeder M, Preissner R: SuperCYP: un database completo sugli enzimi del citocromo P450, tra cui uno strumento per l'analisi delle interazioni CYP-droga. Nucleic Acids Res. 2010 Jan; 38 (numero Database): D237-43. doi: 10.1093 / nar / gkp970. Epub 2009 Nov 24. [PubMed: 19.934.256] Saluti proteine azione farmacologica Organismo umana Sconosciuto substrato funzione generale: NADP vincolante funzione specifica: Questa proteina è coinvolta nel metabolismo ossidativo di una varietà di xenobiotici come i farmaci e pesticidi. Forma I catalizza la N-ossigenazione delle ammine secondarie e terziarie. Gene Nome: FMO1 UniProt ID: Q01740 Peso Molecolare: 60.310,285 Da Riferimenti Zhou SF, Zhou ZW, Yang LP, Cai JP: substrati, induttori, inibitori e relazioni struttura-attività del citocromo P450 2C9 umano e le implicazioni nello sviluppo di farmaci. Curr Med Chem. 2009; 16 (27): 3480-675. Epub 2009 Sep 1. [PubMed: 19.515.014] Saluti proteine azione farmacologica Organismo umana Sconosciuto substrato di funzione Generale: trimetilammina attività monooxygenase funzione specifica: coinvolto nel metabolismo ossidativo di una varietà di xenobiotici come i farmaci e pesticidi. Si alchilammine alifatici N-ossigenati primari nonché ammine secondarie e terziarie. Svolge un ruolo importante nel metabolismo di trimetilammina (TMA), tramite la produzione di TMA N-ossido (TMAO). È inoltre in grado di eseguire S-ossidazione quando agiscono sui composti di solfuro (PubMed: 9.224.773). Gene Nome: FMO3 UniProt ID: P31513 Peso Molecolare: 60.032,975 Da Riferimenti Zhou SF, Zhou ZW, Yang LP, Cai JP: substrati, induttori, inibitori e relazioni struttura-attività del citocromo P450 2C9 umano e le implicazioni nello sviluppo di farmaci. Curr Med Chem. 2009; 16 (27): 3480-675. Epub 2009 Sep 1. [PubMed: 19.515.014] Tipo di proteine azione farmacologica Organismo umana Sconosciuto inibitore Funzione Generale: idrossilasi steroide funzione specifica: i citocromi P450 sono un gruppo di monoossigenasi eme-tiolato. In microsomi di fegato, questo enzima è coinvolto in un percorso di trasporto degli elettroni NADPH-dipendente. Si ossida una varietà di composti strutturalmente indipendenti, compresi steroidi, acidi grassi, e xenobiotici. Nella epossidazione di acido arachidonico che genera acidi solo 14,15- e 11,12-cis-epoxyeicosatrienoic. E 'l'enzima principale. Gene Nome: CYP2C8 UniProt ID: P10632 Peso Molecolare: 55.824,275 Da Riferimenti Walsky RL, Gaman EA, Obach RS: L'esame di 209 farmaci per l'inibizione del citocromo P450 2C8. J Clin Pharmacol. 2005 Jan; 45 (1): 68-78. [PubMed: 15601807] Preissner S, Kroll K, Dunkel M, Senger C, Goldsobel G, Kuzman D, Guenther S, Winnenburg R, Schroeder M, Preissner R: SuperCYP: un database completo sugli enzimi del citocromo P450, tra cui uno strumento per l'analisi delle interazioni CYP-droga. Nucleic Acids Res. 2010 Jan; 38 (numero Database): D237-43. doi: 10.1093 / nar / gkp970. Epub 2009 Nov 24. [PubMed: 19.934.256] Tipo di proteine azione farmacologica Organismo umana Sconosciuto inibitore Funzione Generale: trigliceridi lipasi attività funzione specifica: Coinvolto nella detossificazione di xenobiotici e nell'attivazione di estere e ammidici profarmaci. Idrolizza gli esteri aromatici e alifatici, ma non ha attività catalitica verso ammidi o un estere grasso acil-CoA. Idrolizza il gruppo metilico della cocaina per formare benzoilecgonina. Catalizza la transesterificazione di cocaina per formare tetraidrocannabinolo. Consente di visualizzare acido grasso sintasi attività estere etilico. Gene Nome: CES1 UniProt ID: P23141 Peso Molecolare: 62520,62 Da Riferimenti Fleming CD, Bencharit S, Edwards CC, Hyatt JL, Tsurkan L, Bai F, Fraga C, Morton CL, Howard-Williams EL, Potter PM, Redinbo MR: intuizioni strutturali nella farmaceutica trasformazione di carbossilesterasi umana 1: tamoxifene, Mevastatina, e inibizione da benzile. J Mol Biol. 9 settembre 2005; 352 (1): 165-77. [PubMed: 16081098] Tipo di proteine azione farmacologica Organismo umana Sconosciuto inibitore Funzione Generale: vincolante funzione specifica di ossigeno: catalizza la formazione di estrogeni aromatici C18 da androgeni C19. Gene Nome: CYP19A1 UniProt ID: P11511 Peso Molecolare: 57882,48 Da Riferimenti Preissner S, Kroll K, Dunkel M, Senger C, Goldsobel G, Kuzman D, Guenther S, Winnenburg R, Schroeder M, Preissner R: SuperCYP: un database completo sugli enzimi del citocromo P450, tra cui uno strumento per l'analisi delle interazioni CYP-droga. Nucleic Acids Res. 2010 Jan; 38 (numero Database): D237-43. doi: 10.1093 / nar / gkp970. Epub 2009 Nov 24. [PubMed: 19.934.256] Saluti proteine azione farmacologica Organismo umana Sconosciuto substrato di funzione Generale: idrossilasi steroidi funzione specifica: presenta una elevata attività di cumarina 7-idrossilasi. Può agire nel idrossilazione della ciclofosfamide farmaci anti-cancro e ifosfamide. Competente nella attivazione metabolica di aflatossina B1. Costituisce il principale nicotina C-ossidasi. Agisce come un 1,4-cineolo 2-exo-monoossigenasi. Possiede bassa fenacetina attività O-deetilazione. Gene Nome: CYP2A6 UniProt ID: P11509 Peso Molecolare: 56.501,005 Da Riferimenti Preissner S, Kroll K, Dunkel M, Senger C, Goldsobel G, Kuzman D, Guenther S, Winnenburg R, Schroeder M, Preissner R: SuperCYP: un database completo sugli enzimi del citocromo P450, tra cui uno strumento per l'analisi delle interazioni CYP-droga. Nucleic Acids Res. 2010 Jan; 38 (numero Database): D237-43. doi: 10.1093 / nar / gkp970. Epub 2009 Nov 24. [PubMed: 19.934.256] Tipo di proteine azione farmacologica Organismo umana Sconosciuto substrato di funzione Generale: steroidi idrossilasi funzione specifica: metabolizza diversi precarcinogens, farmaci e solventi a metaboliti reattivi. Inattiva un certo numero di farmaci e xenobiotici e bioactivates anche molti substrati xenobiotici alle loro forme epatotossici o cancerogeni. Gene Nome: CYP2E1 UniProt ID: P05181 Peso Molecolare: 56848,42 Da Riferimenti Preissner S, Kroll K, Dunkel M, Senger C, Goldsobel G, Kuzman D, Guenther S, Winnenburg R, Schroeder M, Preissner R: SuperCYP: un database completo sugli enzimi del citocromo P450, tra cui uno strumento per l'analisi delle interazioni CYP-droga. Nucleic Acids Res. 2010 Jan; 38 (numero Database): D237-43. doi: 10.1093 / nar / gkp970. Epub 2009 Nov 24. [PubMed: 19.934.256] Saluti proteine azione farmacologica Organismo umana Sconosciuto substrato generale Funzione: Proteine attività omodimerizzazione funzione specifica: UDPGT è di grande importanza nella coniugazione e la successiva eliminazione di xenobiotici potenzialmente tossici e composti endogeni. Questa isoforma glucuronidati bilirubina IX-alfa per formare sia la IX-alfa-C8 e IX-alfa-C12 monoconjugates e diconjugate. Isoforma 2 manca l'attività transferasi, ma agisce come un regolatore negativo di isoforma 1 (per similarità). Gene Nome: UGT1A4 UniProt ID: P22310 Peso Molecolare: 60.024,535 Da Riferimenti Sun D, Sharma AK, Dellinger RW, Blevins-Primeau AS, Balliet RM, Chen G, Boyiri T, Amin S, Lazzaro P: Glucuronidazione di metaboliti tamoxifene attivo da parte del glicuronosiltransferasi UDP umani. Drug Metab Dispos. 2007 Novembre; 35 (11): 2006-14. Epub 2007 Luglio 30. [PubMed: 17.664.247] Saluti proteine azione farmacologica Organismo umana Sconosciuto substrato di funzione Generale: sulfotransferasi funzione specifica: sulfotransferasi che utilizza solfato 3'-fosfo-5'-ciclasi (PAPS) come solfonato donatore di catalizzare la coniugazione solfato di catecolamine, farmaci fenolici e neurotrasmettitori. Ha sulfotransferasi anche estrogeni. responsabile per la solfonazione e l'attivazione di minoxidil. Mediazione di è l'attivazione metabolica di cancerogeni N-hydroxyarylamines al DNA prodotti vincolanti e così poteva. Gene Nome: SULT1A1 UniProt ID: P50225 Peso Molecolare: 34165,13 Da Riferimenti Hertz DL, McLeod HL, Irvin WJ Jr: Tamoxifene e CYP2D6: una contraddizione di dati. Oncologo. 2012; 17 (5): 620-30. doi: 10,1634 / theoncologist.2011-0418. Epub 2012 Apr 24. [PubMed: 22.531.359] trasportatori Tipo di proteine azione farmacologica organismo umano sconosciuto azioni substrato inibitore induttore Funzione Generale: Xenobiotic-trasporto attività ATPasi funzione specifica: pompa di efflusso energia-dipendente responsabile della diminuzione accumulo del farmaco nelle cellule multiresistenti. Gene Nome: ABCB1 UniProt ID: P08183 Peso Molecolare: 141.477,255 Da Riferimenti Riley J, J Styles, Verschoyle RD, Stanley LA, Bianco IN, Gant TW: Associazione del tasso di escrezione biliare tamoxifene con una precedente esposizione tamoxifene e una maggiore espressione mdr1b. Biochem Pharmacol. 15 luglio 2000; 60 (2): 233-9. [PubMed: 10825468] Wang EJ, Casciano CN, Clemente RP, Johnson WW: trasporto attivo di substrati della P-glicoproteina fluorescenti: valutazione come marcatori e l'interazione con gli inibitori. Biochem Biophys Res Commun. 30 novembre 2001; 289 (2): 580-5. [PubMed: 11716514] Kim RB, Wandel C, Leake B, Cvetkovic M, Fromm MF, Dempsey PJ, Roden MM, Belas F, Chaudhary AK, Roden DM, Legno AJ, Wilkinson GR: Correlazione tra i substrati e inibitori del CYP3A umana e P-glicoproteina. Pharm Res. 1999 Mar; 16 (3): 408-14. [PubMed: 10213372] Bekaii-Saab TS, Perloff MD, Weemhoff JL, Greenblatt DJ, von Moltke LL: Interazioni di tamoxifene, N-desmethyltamoxifen e 4 hydroxytamoxifen con P-glicoproteina e CYP3A. Biopharm Drug Dispos. 2004 Ottobre; 25 (7): 283-9. [PubMed: 15386482] Nagy H, K Goda, Fenyvesi F, Bacso Z, Szilasi M, Kappelmayer J, Lustyik G, M Cianfriglia, Szabo G Jr: distinti gruppi di agenti che modulano multidrug resistance si distinguono dalla concorrenza di anticorpi P-glicoproteina-specifici. Biochem Biophys Res Commun. 19 marzo 2004; 315 (4): 942-9. [PubMed: 14985103] Lecureur V, Sun D, Hargrove P, Schuetz EG, Kim RB, LB Lan, Schuetz JD: Clonazione e espressione di sorella murino di P-glicoproteina rivela un trasportatore più esigenti di MDR1 / P-glicoproteina. Mol Pharmacol. 2000 Jan; 57 (1): 24-35. [PubMed: 10617675] Tipo di proteine azione farmacologica Organismo umana Sconosciuto substrato Funzione Generale: Xenobiotic-trasporto attività ATPasi funzione specifica: ad alta capacità urato esportatore funzionante sia l'escrezione renale e extrarenali urato. Svolge un ruolo nella omeostasi porfirina in quanto è in grado di media la esportazione di protoporhyrin IX (PPIX) sia dai mitocondri al citoplasma e dal citosol allo spazio extracellulare, e l'esportazione cellulare di emina, e eme. transporter xenobiotici che possono giocare un ruolo importante nella esclusione di xenobiotici da t. Gene Nome: ABCG2 UniProt ID: Q9UNQ0 Peso Molecolare: 72313,47 Da Riferimenti Janvilisri T, H Venter, Shahi S, G Reuter, Balakrishnan L, van Veen HW: trasporti steroli dalla resistenza del cancro al seno umano proteine (ABCG2) espressi in Lactococcus lactis. J Biol Chem. 6 giugno 2003; 278 (23): 20.645-51. Epub 2003 Mar 28. [PubMed: 12.668.685] Tipo di proteine azione farmacologica Organismo umana Sconosciuto inibitore Funzione Generale: attività Transporter funzione specifica: Coinvolto nella secrezione ATP-dipendente di sali biliari nel canaliculus degli epatociti. Gene Nome: ABCB11 UniProt ID: O95342 Peso Molecolare: 146.405,83 Da Riferimenti Wang EJ, Casciano CN, Clemente RP, Johnson WW: substrati fluorescenti di sorella-P-glicoproteina (BSEP) valutati come marcatori di trasporto attivo e di inibizione: prova per potenziali siti di legame disuguali. Pharm Res. 2003 Aprile; 20 (4): 537-44. [PubMed: 12739759] Saluti proteine azione farmacologica Organismo umana Sconosciuto substrato di funzione Generale: organico anione transmembrana attività trasportatore funzione specifica: media l'escrezione epatobiliare di numerosi anioni organici. Può funzionare come trasportatore cisplatino cellulare. Gene Nome: ABCC2 UniProt ID: Q92887 Peso Molecolare: 174.205,64 Da Riferimenti Kiyotani K, Mushiroda T, Imamura CK, Hosono N, Tsunoda T, Kubo M, Tanigawara Y, Flockhart DA, Desta Z, Skaar TC, Aki F, Hirata K, Takatsuka Y, Okazaki M, Ohsumi S, Yamakawa T, Sasa M , Nakamura Y, Zembutsu H: effetto significativo di polimorfismi in CYP2D6 e ABCC2 sui risultati clinici di terapia con tamoxifene adiuvante per pazienti con cancro mammario. J Clin Oncol. 10 marzo 2010; 28 (8): 1287-1293. doi: 10,1200 / JCO.2009.25.7246. Epub 2010 Feb 1. [PubMed: 20.124.171] Questo progetto è sostenuto dalla Canadian Institutes of Health Research (premio # 111062), Alberta innova - Health Solutions. e da The Metabolomica Innovation Centre (TMIC). una struttura di ricerca e di base a livello nazionale finanziato in grado di supportare una vasta gamma di avanguardia studi di metabolomica. TMIC è finanziato dal Genome Alberta. Genoma British Columbia. e Genome Canada. un'organizzazione senza scopo di lucro che sta conducendo la strategia genomica nazionale del Canada con $ 900 milioni di finanziamenti da parte del governo federale. Manutenzione, supporto e licenze commerciali è fornito da OMX personali Salute Analytics, Inc.
